Nhiễm Rotavirus

Nhiễm Rotavirus

Umesh D. Parashar, Roger I. Glass. Harrison 2022

Tác nhân gây bệnh

Là thành viên của gia đình Reoviridae. Bộ gene virus gồm 11 mảnh RNA sợi đôi được rào lại thành vỏ đường kính 75nm, khối 20 mặt, không có vỏ bọc, 3 lớp. Protein virus 6 (VP6), protein cấu trúc chính, là cái đích của các thử nghiệm miễn dịch và quyết định tính đặc hiệu nhóm của Rotavirus. Có bảy nhóm chính của Rotavirus (A đến G); bệnh ở người chủ yếu do nhóm A gây ra, và ở mức độ ít hơn do nhóm B và C. Hai protein vỏ bên ngoài, VP7 (G protein) và VP4 (P protein), xác định tính đặc hiệu type huyết thanh, tạo ra KT trung hòa và tạo thành phân nhóm nhị phân của Rota. Bộ gene phân đốt của Rotavirus (Rota) cho phép tái tổ hợp trao đổi gene (tức trao đổi các đoạn gene giữa các virus) trong quá trình đồng nhiễm khuẩn – một đặc tính đóng vai trò trong quá trình tiến hóa virus và được sử dụng trong sản xuất vaccin tái tổ hợp.

Dịch tễ học

Trên khắp thế giới, gần như tất cả trẻ em bị nhiễm Rota vào 3-5 tuổi. Nhiễm trùng (NT) sơ sinh cũng thường gặp nhưng thường nhẹ và không có triệu chứng, có lẽ do bảo vệ bởi KT từ mẹ hay sữa mẹ. So với các nước công nghiệp, bệnh ở các nước đang phát triển xảy ra ở tuổi trẻ hơn, ít theo mùa, thường được gây ra bởi các dòng Rota ít gặp hơn, và thường gây tử vong hơn. Hơn thế nữa, do hạn chế tiếp cận liệu pháp bù nước nên Rota là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do tiêu chảy ở trẻ em các nước đang phát triển, với tỷ lệ tử vong cao nhất ở châu Phi Cận Sahara và Đông Á.

NT lần đầu sau 3 tháng tuổi thường có triệu chứng và tỷ lệ mắc bệnh đạt đỉnh vào lứa tuổi 4 – 23 tháng. Thường có tái nhiễm, nhưng độ nặng của bệnh giảm sau mỗi lần mắc bệnh. Vì thế, NT do Rota nặng ít gặp ở trẻ lớn và người lớn hơn trẻ nhỏ. Ngoài ra, Rota có thể gây bệnh ở bố mẹ và người trông trẻ mà trẻ đó bị nhiễm Rota, người bị ức chế miễn dịch, khách du lịch và người già và nên chẩn đoán phân biệt với viêm dạ dày ruột cấp ở người lớn.

Ở vùng nhiệt đới, bệnh do Rota xảy ra quanh năm, ít có đỉnh dịch theo mùa hơn so với vùng ôn đới, nơi mà bệnh do Rota xảy ra rõ rệt hơn vào mùa thu và đông. Trước khi có vaccin Rota ở Mỹ, mùa Rota mỗi năm bắt đầu ở vùng tây nam vào mùa thu và đầu mùa đông (tháng 11 đến 12) và di chuyển qua lục địa, gây đỉnh dịch ở vùng đông bắc vào cuối đông và mùa xuân (tháng 3-5). Đặc điểm mùa hiện không rõ ràng nhưng có lẽ liên quan đến sự khác biệt giữa các bang về tỷ lệ sinh đẻ, mà có thể ảnh hưởng đến mức độ tích lũy trẻ nhạy cảm sau mỗi mùa Rota. Sau khi thực thi chương trình vaccin cho trẻ nhỏ ở Mỹ vào năm 2006, mẫu nhiễm bệnh theo mùa, địa lý đã thay đổi rõ nét, và những thay đổi này được đi kèm theo bởi sự sụt giảm đáng kể về phát hiện Rota do hệ thống xét nghiệm quốc gia. Ngoài ra, một mô hình tăng ca bệnh 2 năm một lần được ghi nhận vào mùa sau tiêm vaccin.

Trong suốt đợt tiêu chảy do Rota, virus ẩn náu trong phân với số lượng lớn. Virus ẩn náu được giảm sau 1 tuần nhưng có thể tồn tai dai dẳng trong hơn 30 ngày ở người bị suy giảm miễn dịch; nó được phát hiện trong thời gian lâu hơn bởi các thử nghiệm phân tử nhạy cảm như PCR. Virus được truyền nỗi bật theo đường phân miệng. Lây truyền theo đường chất tiết hô hấp, tiếp xúc người – người hay bề mặt ô nhiễm đã được xem như định đề để giải thích sự tăng nhanh  KT trong 3 năm đầu đời bất chấp điều kiện vệ sinh.

Ít nhất 10 type huyết thanh G Rota nhóm A được tìm thấy ở người, nhưng chỉ 5 type (G1, G2, G3, G4 và G9) thường gặp. Trong khi các chuỗi Rota ở người có tính tương đồng về gene ở mức độ cao với các chuỗi ở động vật, nhưng đường lây truyền động vật – người dường như không thường gặp. Rota nhóm B có liên quan đến vài vụ dịch rộng lớn về viêm dạ dày ruột nặng người lớn ở Trung Quốc từ năm 1982 và cũng được phát hiện ở Ấn độ. Rota nhóm C có liên quan đến tỷ lệ nhỏ trường hợp VDDR trẻ em ở vài nước trên thế giới.

Bệnh sinh

Rota nhiễm và cuối cùng phá hủy biểu mô ruột ở đoạn đầu ruột non. Sự mất biểu mô hấp thu, cùng với tăng sinh tế bào hẽm tuyến (crypt cells) bài tiết, dẫn đến ỉa chảy xuất tiết. Các enzyme ở diềm bàn chải giảm, điều này dẫn đến tích lũy các disaccharide chưa được chuyển hóa, hậu quả gây ỉa chảy thẩm thấu. Các nghiên cứu ở chuột chỉ ra rằng một protein Rota không cấu trúc (a nonstructural protein is a protein encoded by a virus but that is not part of the viral particle), NSP4, có chức năng như một độc tố ruột và góp phần gây tiêu chảy xuất tiết do làm thay đổi chức năng và tính thấm của tế bào biểu mô. Ngoài ra, Rota còn làm tăng tiết dịch thông qua hoạt hóa hệ thần kinh ruột ở thành ruột. Các dữ liệu chỉ ra rằng tình trạng virus máu và kháng nguyên máu là thường gặp ở trẻ em bị nhiễm Rota cấp tính dù mức kháng nguyên và RNA trong huyết thanh thấp hơn trong phân.

Các biểu hiện lâm sàng

Hình ảnh lâm sàng của NT do Rota rất rộng, giới hạn từ NT không triệu chứng đến NT nặng và dẫn đến mất nước đe dọa tính mạng. Sau thời gian ủ bệnh 1-3 ngày, bệnh có khởi phát đột ngột, với nôn mửa thường đi trước tiêu chảy. 1/3 bệnh nhân có sốt >39°C. Phân đặc trưng là lỏng và có nước, ít khi có hồng cầu, bạch cầu. Các triệu chứng viêm dạ dày ruột thường kéo dài 3-7 ngày. Các dấu hiệu hô hấp, thần kinh đã được báo cáo nhưng chưa chứng minh được mối quan hệ nhân quả. Hơn nữa, NT do Rota được cho là có liên quan đến một số lớn các điều kiện lâm sàng khác (ví dụ, hội chứng đột tử ở trẻ nhỏ, viêm ruột hoại tử, lồng ruột, bệnh Kawasaki và đái đường type 1), nhưng người ta chưa xác nhận được mối quan hệ nhân quả của bất kỳ trong số các triệu chứng này.

Rota không dường như là nguyên nhân cơ hội ở trẻ bị nhiễm HIV. Ở trẻ bị thiếu hụt miễn dịch nặng, Rota có thể gây tiêu chảy kéo dài, bài tiết virus kéo dài và trong trường hợp hiếm có thể lan tỏa toàn cơ thể.

Miễn dịch

Bảo vệ chống bệnh Rota có liên quan đến sự hiện diện của kháng thể IgA tiết đặc hiệu type trong ruột và, ở mức độ ít hơn, trong huyết thanh. Do sự sản xuất IgA đặc hiệu virus ở bề mặt ruột có thời gian ngắn nên sự bảo vệ là tạm thời. Tuy nhiên, mỗi NT và tái nhiễm sau đó tạo miễn dịch dần dần mạnh hơn nên bệnh nặng xảy ra thông thường nhất ở trẻ nhỏ trong lần nhiễm trùng đầu tiên, hoặc lần 2. Trí nhớ miễn dịch được xem là có tầm quan trọng trong việc làm giảm độ nặng của bệnh khi tái nhiễm.

Chẩn đoán

Bệnh do Rota được chẩn đoán phân biệt với các virus ruột khác. Do có số lượng lớn virus được phát hiện trong phân, chẩn đoán thường được xác định bởi một lượng lớn EIAs thương mại sẵn có hoặc bởi kỹ thuật khám phá RNA virus như là điện di gel, hay PCR.

Điều trị

VDDR cấp do Rota có thể dẫn đến mất nước nặng. Vì thế nên thiết lập điều trị sớm. Bù nước đường miệng chuẩn đem lại thành công cho hầu hết trẻ, nhưng truyền dịch tĩnh mạch có thể cần với bệnh nhân mất nước nặng hoặc không có khả năng dung nạp bằng đường miệng do nôn mửa nhiều. Vai trò điều trị của Probiotic, bismuth subsalicylate, chất ức chế Enkephalinase (Racecadotril) và Nitazoxanide được đánh giá ở các nghiên cứu lâm sàng nhưng không được xác định rõ ràng. Kháng sinh và các chất kháng nhu động ruột nên tránh. Ở trẻ bị suy giảm miễn dịch với bệnh do Rota mãn tính, Ig hay Colostrum đường uống có thể giải quyết được triệu chứng, nhưng loại thuốc được chọn lọc nhất và liều lượng chưa được nghiên cứu nhiều và quyết định điều trị thường theo kinh nghiệm.

Dự phòng

Việc cố gắng phát triển vaccin đã được tiếp tục theo đuổi vì rõ ràng rằng – được cho ở các nước công nghiệp và ít phát triển – cải thiện điều kiện vệ sinh và môi trường không chắc chắn làm giảm tỷ lệ mắc mới của bệnh. Vaccin Rota đầu tiên được cấp phép ở Mỹ vào năm 1998 được rút khỏi thị trường trong 1 năm vì nó liêt quan đến một tỷ lệ mắc mới thấp bệnh lồng ruột, một dạng tắc ruột. Vào năm 2006, các dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả (85% – 98% chống bệnh Rota nặng) của 2 vaccin mới – RotaTeq (US) và Rotarix (Bỉ) – được báo cáo từ các thử nghiệm lâm sàng ở Bắc Mỹ, châu Âu và Mỹ Latin. Bây giờ, cả 2 vaccin này được đề nghị sử dụng thường qui cho tất cả trẻ em ở Mỹ và đã làm giảm đến hơn 70 – 80% trẻ nhập viện và nhập viện cấp cứu do Rota trên khắp nước Mỹ. Ngoài ra, việc chủng vaccin Rota cho trẻ nhũ nhi nhỏ cũng đã dẫn đến lợi ích thêm là giảm bệnh Rota ở trẻ em quên tiêm vaccin và thậm chí ở trẻ lớn hơn và người lớn mà không thích hợp với vaccin trong một vài hoàn cảnh nào đó. Lý do có thể là giảm lây truyền Rota ở cộng đồng do vaccin – nghĩa là bảo vệ bầy đàn. Vào tháng 4/2009, WHO đề nghị sử dụng vaccin Rota ở tất cả các nước trên thế giới. Vào tháng 5 năm 2020, gần 100 nước, bao gồm vài nước có thu nhập thấp ở Châu Phi và Châu Á đã đưa vaccin Rota vào chương trình tiêm chủng TE quốc gia. Việc giảm nhiều tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong do tiêu chảy ở TE đã được ghi nhận ở nhiều nước. Giám sát sau khi bán ra thị trường cho thấy nguy cơ lồng ruột thấp ở vài nước; tuy nhiên, lợi ích của vaccin vượt xa nguy cơ và không có sự thay đổi về chính sách vaccin.

Dịch tễ học khác nhau của bệnh do Rota và tỷ lệ đồng nhiễm với các tác nhân gây bệnh đường ruột khác cao hơn, tỷ lệ mắc nhiều bệnh cùng lúc và tỷ lệ suy dinh dưỡng cao hơn ở các nước đang phát triển có lẽ gây ảnh hưởng ngược lên việc thực thi vaccin Rota đường uống, cũng giống như  trường hợp với vaccin bại liệt, tả, thương hàn đường uống ở những vùng này. Vì thế, đánh giá hiệu quả của Vaccin Rota ở những vùng nghèo nguồn lực của Châu Phi, Á đã được đề nghị và các thử nghiệm này đã hoàn thành. Như đã dự báo, hiệu quả chỉ tương đối 50 – 65% khi so sánh với các nước công nghiệp. Dù hiệu quả như vậy, nhưng việc sử dụng thường xuyên vaccin Rota ở các nước Châu Phi thu nhập thấp với gánh nặng bệnh tật lớn đã tạo ra được lợi ích sức khỏe cộng đồng đáng kể.

Vài nhà sản xuất với thị trường năng động, bao gồm Ấn độ, Trung Quốc, VN, Indonesia, Brazil đã SX được vaccin Rota. Đầu năm 2016, 2 loại vaccin of Ấn Độ – Rotavac và Rotasiil đã được sử dụng trong chương trình tiêm chủng thường qui ở Ấn Độ với số sinh >25 triệu. Trong các thử nghiệm ở các nước thu nhập thấp, hiệu quả của Rotavac và Rotasiil từ 36 – 66%, tương đương với hiệu quả của vaccin đa quốc gia ở vùng này. Vào 2018, 2 loại vaccin này, với sự tài trợ của Gavi, được WHO cho phép sử dụng ở các nước thu nhập thấp ngoài Ấn Độ.

BS Nguyễn Đình Thoại lược dịch